Каскадный импактор для определения аэродинамического размера частиц (APSD) порошковых ингаляторов DPI

Каскадный импактор для определения аэродинамического размера частиц (APSD) порошковых ингаляторов DPI

Вместе с доставленной дозой, аэродинамическое распределение частиц по размерам (APSD) широко признано как атрибут критического качества (CGA) при характеристике OINDP in vitro, поскольку именно APSD аэрозольного облака определяет, где осаждаются частицы в этом облаке после вдыхания.

Общепринято, что для терапевтической эффективности частицы должны иметь размер от 1 до 5 микрон. Частицы размером более 5 микрон, как правило, будут попадать в ротоглотку и проглатываться, в то время как частицы размером менее 1 микрона могут оставаться в потоке воздуха и выдыхаться.

Лучшим инструментом для измерения APSD вдыхаемых продуктов для удовлетворения как нормативных, так и фармакопейных требований является каскадный импактор.

Каскадные импакторы - это высокоточные инструменты, которые разделяют образец на основе инерции частиц (которая является функцией скорости и аэродинамического размера частиц) без необходимости знать плотность или форму частиц. Это важно, поскольку помогает объяснить, как частицы ведут себя в движущемся воздушном потоке (на примере дыхательных путей) в отличие от простого «геометрического» размера.

Фармакопеи рекомендуют несколько коммерчески доступных импакторов для рутинного тестирования OINDP, включая каскадный импактор Андерсена (ACI) и импактор следующего поколения (NGI), оба из которых используются во всем мире для тестирования MDI, DPI и ADI (ингаляторы с водными каплями).

 

Тестовая система для определения аэродинамического размера частиц порошковых ингаляторов включает следующие компоненты:

1. Каскадный импактор

2. Адаптер для мундштука

3. Порт ввода

4. Пресепаратор

5. Контроллер регулирования потока

6. Вакуумный насос

7. Измеритель скорости потока (расходомер)

8. Программное обеспечение для анализа данных (при необходимости)

 

1. Каскадный импактор

Каскадный импактор Андерсена (ACI) представляет собой 8-ступенчатый импактор, который разработан для измерения аэродинамического распределения размеров частиц (APSD), генерируемого аэрозольным ингалятором MDI или порошковым ингалятором DPI.

Каскадный импактор Андерсена соответствует требованиям главы 601 Фармакопеи США, 2.9.18. Европейской Фармакопеи и 2015 Китайской Фармакопеи, 2.9.18 ГФ РБ.

 

Стандартный ACI предназначен для использования при расходе воздуха 28,3 л/мин, но может быть переоборудован на расход воздуха 60 или 90 л/мин.

 

Стандартная конфигурация (скорость потока 28,3 л/мин) каскадного импактора Андерсена

Номер ступени	Количество отверстий	Диаметр отверстий, мкм	Диапазон сбора частиц, мкм
0	96	2.55±0.025	9.0 +
1	96	1.89±0.025	5.8-9.0
2	400	0.914±0.0127	4.7-5.8
3	400	0.711±0.0127	3.3-4.7
4	400	0.533±0.0127	2.1-3.3
5	400	0.343±0.0127	1.1-2.1
6	400	0.254±0.0127	0.7-1.1
7	201	0.254±0.0127	0.4-0.7

 

Импактор может быть изготовлен из следующих материалов: алюминий, нержавеющая сталь, титан. При заказе просьба указывать необходимый материал. Все сборные пластины изготовлены из нержавеющей стали. Межступенчатые уплотнительные кольца выполнены из силиконовой резины.

Подробнее о каскадных импакторах Андерсена можно узнать здесь.

2. Адаптер для мундштука

Адаптеры Copley отлиты из высококачественной силиконовой резины, чтобы гарантировать герметичное уплотнение между тестируемым ингалятором и устройством. Стандартного адаптера для мундштука как такового не существует, поскольку все ингаляторы отличаются друг от друга. Однако доступны адаптеры для наиболее распространенных устройств на рынке:

Easyhaler®

Cyclohaler®

Handihaler®

Diskus®

Novolizer®

Rotahaler®

Turbuhaler®

Diskhaler®

Respimat®

Evohaler®

Pari LC Plus®

Ellipta®

Rapihaler®

Nexthaler®

Qvar® Autohaler®

K-haler®

Airomir® Inhaler

Trudell AeroChamber®

Tobi Podhaler®

Для других ингаляторов, не включенных в перечень, Copley требуется испытать образец ингалятора, чтобы можно было снять «слепок» мундштука и изготовить соответствующую форму для изготовления. Эта форма используется для отлива адаптера мундштука для данного ингалятора. Затем форма поставляется вместе с адаптером для мундштука, чтобы ее можно было использовать повторно, если в будущем потребуются какие-либо дополнительные адаптеры для мундштука такой конструкции. Стандартный цвет переходника для мундштука - голубой, но другие цвета доступны по запросу.

 

3. Порт ввода

Вход в импактор снабжен расположенным под прямым углом портом ввода, предназначенным для работы в качестве горловины. Размеры порта ввода стандартизированы в различных фармакопеях и служат для обеспечения воспроизводимого отбора проб из аэрозольного облака, производимого ингалятором. Ингалятор подключается к порту ввода с помощью адаптера для мундштука, который обеспечивает герметичное уплотнение между портом и испытываемым медицинским устройством. Порт ввода изготавливается из такого же материала, как и импактор: алюминий, нержавеющая сталь или титан.

 

4. Пресепаратор

Каскадный импактор Андерсена можно использовать для определения размера частиц порошковых ингаляторов (DPI). Однако в этом случае, между портом ввода и ступенью 0 импактора должен быть установлен пресепаратор, чтобы собрать большую массу не вдыхаемых болюсов порошка, обычно испускаемых из DPI, до их входа в импактор. Пресепараторы имеют цельную бесшовную конструкцию и поставляются с сертификатами измерений.

 

5. Контроллер регулирования потока

На условия тестирования порошковых ингаляторов DPI влияет ряд факторов:

·      Сопротивление потоку, создаваемое тестируемым ингалятором

·      Соответствующая скорость потока Q, необходимая для создания падения давления в ингаляторе 4 кПа

·      Продолжительность вдоха, необходимая для получения указанного тестового объема

·      Стабильность расхода по критическому (звуковому) потоку

 

Прибор, подходящий для измерения однородности доставляемой дозы для порошковых ингаляторов, и экспериментальная установка для тестирования порошковых ингаляторов, описанные в главах 0671 и 2.9.18 Европейской фармакопеи «Прибор B: Прибор для отбора проб для ингаляторов сухого порошка» и «Прибор 2, 3, 4 или 5: оборудование общего контроля», описанные в главе 601 фармакопеи США, принимают во внимание все эти факторы.

Эти спецификации составляют основу моделей контроллера регулирования потока TPK/-R и TPK 2100/-R, которые объединяют все необходимые компоненты в единую интегрированную систему.

 

Контроллер регулирования потока нового поколения TPK 2100 разработан для обеспечения (и документирования) всех критических параметров, используемых при испытании однородности доставляемой дозы (DDU) и измерении аэродинамического распределения частиц (APSD) порошковых ингаляторов (DPI). Его предшественники, модели контроллеров потока TPK и TPK 2000, уже стали международными стандартами в области тестирования DPI.

 

Контроллер регулирования потока TPK/-R	Контроллер регулирования потока TPK 2100/-R
Клапан ручного управления потоком для регулирования расхода	Клапан управления потоком «Fly-by-wire» с ручным и автоматическим режимами
Измерение P1, P2 и P3	Измерение P1, P2, P3, PD и PA
Электронный таймер для управления электромагнитным клапаном	Встроенный таймер для управления электромагнитным клапаном
2/2-ходовой электромагнитный клапан	2/2-ходовой электромагнитный клапан
Светодиодная индикация только давления	4-строчный ЖК-дисплей для всех параметров
Мембранные кнопки со светодиодами для таймера, P1, P2 и P3	Кнопка пуска с подсветкой и многофункциональная клавиатура
Диапазон P1 0-100 кПа, разрешение 0,1 кПа	Диапазон P1 0-15 кПа, разрешение 0,01 кПа
Диапазон P2 и P3 0-100 кПа, разрешение 0,1 кПа	Диапазон P2 (и PA) и P3 0-120 кПа, разрешение 0,1 кПа
Диапазон таймера 0-999,9 с, разрешение 0,1 с	Диапазон таймера 0-600,0 с, разрешение 0,1 с
Время открытия/закрытия электромагнитного клапана 25/25 мс	Время открытия/закрытия электромагнитного клапана 25/25 мс

 

Дополнительные преимущества контроллера потока TPK 2100/-R:

- Функция высокоскоростной автоматической настройки теста

- Автоматический расчет соотношения P3/P2 (звуковой поток)

- Установка и подсчет количества тестовых срабатываний

- Модуль внешнего датчика температуры и влажности

- Интерфейс для расходомера DFM4 и DFM 2000

- Интерфейс USB-порта принтера для вывода данных

- Интерфейс TTL для дистанционного управления (педальный переключатель/ датчик активации MDI)

- USB-интерфейс для вывода данных и дистанционного управления

- Функция пользовательской калибровки

- Хранение времени/даты калибровки

- Общая дельта-функция импактора (PD)

- Функция задержки срабатывания тестирования VHC

- Полностью автоматизированная функция испытания герметичности импактора на месте с прохождением/отказом

- Автоматическая установка P1 или расхода (Q) во время настройки испытания

- Функция эмуляции контроллера потока TPK (режим базового тестирования)

- Автоматический расчет продолжительности теста на основе объема и расхода

- Измерение и запись P1 и P3 / P2 для каждого срабатывания

- Режимы входного/встроенного расходомера

- Предупреждение, если P3 / P2> 0,5, Q> 100 л / мин и Q> 5% от заданного значения.

- Отчеты: настройка теста, запуск теста, тест на герметичность, дельта-P и калибровка

6. Вакуумный насос

Для приложений с DPI Copley рекомендует использовать высокопроизводительный насос HCP5. Он представляет собой источник вакуума, который был специально разработан для использования при тестировании MDI, DPI, небулайзеров и назальных спреев в соответствии со спецификациями, изложенными в Фармакопее США и Европейской.

Насос HCP5 представляют собой новейший высокопроизводительный безмасляный пластинчато-роторный вакуумный насос практически не требующий обслуживания.

Прежде всего в конструкции насоса учтены важные особенности для тестирования ингаляторов:

• Имеет подходящие фитинги для соединения с другими компонентами тестовой системы

• Имеет достаточную мощность для обеспечения требуемого для испытаний потока, а в случае DPI - для обеспечения критического потока

• Имеет низкий уровень шума, который важен для лабораторных условий

• Имеет низкие эксплуатационные расходы

 

Следует отметить, что сопротивление потоку, создаваемое испытательным оборудованием, в сочетании с требованием достижения звукового потока в случае DPI, может снизить эффективную производительность насоса до 20% от скорости потока, измеренной в свободном потоке. На практике это означает, что для достижения потока 60 л/мин через систему, необходимо использовать вакуумный насос, имеющий свободный поток 300 л/мин. Даже системы MDI обеспечивают значительное сопротивление потоку, как правило, в районе 50% от условий свободного потока.

Стабильный контроль потока имеет решающее значение на практике в импакторах. Это связано с тем, что аэродинамическая способность инерционных импакторов определять размер частиц зависит от скорости увлекаемых частиц, когда они проходят через каждую ступень, и эта скорость напрямую связана с потоком воздуха. По этой причине Фармакопеи указывают, что в случае DPI, критические (звуковые) условия потока достигаются в системе до тестирования, чтобы гарантировать, что используемый вакуумный насос имеет достаточную производительность для этой задачи.

 

Насос большой производительности HCP5 - это хорошо зарекомендовавший себя высокопроизводительный насос для более высоких требований к тестированию потока для DPI, хотя он с равным успехом может использоваться для MDI, назальных спреев и небулайзеров.

Тумблер включения/выключения и клапан управления потоком расположены на передней панели устройства. Два набора вакуумных впускных отверстий по обе стороны от насоса позволяют пользователю выбирать расположение насоса по отношению к испытательной системе.

Каждый набор вакуумных входов состоит из регулируемого и нерегулируемого входа. Регулируемое впускное отверстие соединено с насосом через клапан управления потоком и используется для регулирования потока в диапазоне от 0 до 250 л/мин для тестирования MDI, назального спрея и небулайзера. Нерегулируемое впускное отверстие обходит клапан регулирования потока и используется вместе с контроллером критического расхода для приложений DPI. Тогда можно достичь максимальную скорость потока до 416 л/мин. В случаях, когда этот расход все еще недостаточен, можно подключить второй HCP5 параллельно первичному насосу, чтобы обеспечить максимальный нерегулируемый расход до 833 л/мин. Соответствующие

фитинги поставляются со всеми HCP5, что позволяет им работать параллельно. Размер насоса 320 x 560 x 390 мм (Ш x Г x В).

 

7. Измеритель скорости потока (расходомер)

Однородность доставляемой дозы (DDU) и аэродинамическое распределение частиц по размерам (APSD) являются двумя основными атрибутами критического качества (CQA) при измерении терапевтической эффективности перорально ингаляционных и назальных лекарственных препаратов (OINDP). Данные как DDU, так и APSD могут быть серьезно скомпрометированы, если скорость потока на входе (скорость потока на входе в индукционный порт или DUSA), используемая во время тестирования, является неточной и/или непоследовательной, что приводит к несоответствиям в отношении ее воздействия на обоих: каскадный импактор и тестируемый ингалятор.

Объемный поток воздуха может не только повлиять на способность каскадного импактора работать правильно, но и поставить под угрозу фактические характеристики самого ингалятора. Для многих вдыхаемых продуктов поток воздуха вызывает аэрозолизацию состава и, следовательно, может оказывать заметное влияние на то, как распределяется доза, и, следовательно, на результирующее определение аэродинамического размера частиц.

 

Фармакопеи указывают, что расход при испытании должен находиться в пределах ±5% от целевого расхода. Чтобы измерить требуемый расход на входе в импактор, пользователь должен удалить адаптер для мундштука с тестируемым устройством (ингалятор) из порта ввода и заменить его подходящим расходомером, который следует использовать для регулировки расхода до нужной скорости. Расходомер подключается к порту ввода с помощью подходящего адаптера.

 

Copley предлагает два расходомера:

 

Расходомер DFM4	Расходомер DFM 2000
Портативный, ручной	Портативный, ручной
Принцип Вентури (перепад давления)	Принцип термоанемометрического массового потока
Металлическая проточная трубка с фитингом для шланга 12 мм на выходе	Пластиковая проточная трубка со фитингом 1/2” на входе и выходе
Диапазон измерения: 10-105 л/мин	Диапазон измерения: 0-200 л/мин
Точность +/- 2% или 0,7 л/мин в зависимости от того, что больше	Точность +/- 2% от расхода
Разрешение: 0,1 л/мин	Разрешение: 0,01 л/мин (0,1 л/мин от 90 до 200 л/мин
Универсальное входное напряжение сети	Универсальное входное напряжение сети
Низкое сопротивление потоку (1,0 кПа при 100 л/мин)	Высокое сопротивление потоку (4,0 кПа при 100 л/мин)
Откалиброван для потока на выходе (предпочтительно)	Откалиброван для потока на выходе (предпочтительно)
Прямое измерение объемного расхода	Точный расчет объемного расхода с помощью встроенных датчиков темп. и давл.
Входной фильтр не требуется	Входной фильтр необходим в нефильтрованной лабораторной среде
Нельзя встроить «на линию»	Может использоваться «на линии» (для нефармакопейных методов)
Вывод данных RS232 (расход и дата калибровки)	Вывод данных RS232 (расход и данные калибровки)
Доступен калибровочный комплект для пользовательских калибровок	Только заводская калибровка

 

8. Программное обеспечение для анализа данных

Программное обеспечение для анализа данных тестирования ингаляторов CITDAS (заказывается при необходимости).

Глава 601 фармакопеи США и глава 2.9.18 Европейской фармакопеи описывают различные типы многоступенчатых каскадных импакторов, которые можно использовать для измерения гранулометрического состава ингаляторов, а также предлагают способы анализа полученных данных. До сих пор этот анализ данных в основном выполнялся с использованием различных методов, при этом стандартизации и валидации уделялось мало внимания.

 

Программное обеспечение для анализа данных CITDAS версии 3.10 представляет собой стандартизованный подход к вводу, анализу и отчетности по аэродинамическому размеру выделяемого лекарственного средства из MDI, DPI и небулайзеров в соответствии с фармакопеей США и Европейской.

Полностью проверенное программное обеспечение может принимать данные от каскадного импактора Андерсена, многоступенчатого жидкостного импинжера, импактора Marple-Miller и импактора нового поколения. CITDAS версии 3.10 было разработано для работы в операционных системах Microsoft Windows Vista, XP, 7 и 8. Установка выполняется быстро и легко и не требует специальных знаний.

 

CITDAS поставляется в стандартной комплектации с полной подтверждающей документацией по валидации, которая обеспечивает проверку правильности хранения входных параметров и деталей алгоритмов, методов и выводов, используемых для расчета результатов.

 

Особенности CITDAS:

·      Стандартизированный подход к анализу данных по импакторам

·      Принимает данные от ACI, MSLI, MMI и NGI

·      Мгновенное сравнение до 12 прогонов

·      Автоматическая коррекция результатов для учета различий в калибровке импакторов и/или различных скоростей потока

·      Выбор дозы мелких частиц (FPD) на основе ступени импактора или аэродинамического размера частиц (например, 5 мкм)

·      Опция сообщения о массе удара

·      Автоматический расчет FPD, FPF, MMAD и GSD

·      Графики на экране в формате гистограммы, логарифма вероятности или кумулятивного формата

·      Полные распечатки в формате фармакопеи США и Европейской, в т.ч. графические, табличные и групповые сводки

·      Полностью обновлено, чтобы отразить окончательную архивную калибровку NGI на 15 л/мин, чтобы включить небулайзеры

·      Возможность импорта/экспорта данных в виде файлов CSV для обработки в Microsoft Excel или аналогичных программных пакетах

 

 

За более подробной технической информацией, пожалуйста, обратитесь к специалисту.